Wątrobowa ekspresja receptora wymiatacza klasy B (SR-BI) jest pozytywnym regulatorem transportu odwrotnego cholesterolu makrofagów in vivo

Hepatyczna ekspresja receptora wymiatacza klasy B (SR-BI) sprzyja selektywnemu wychwytowi cholesterolu HDL przez wątrobę i uważa się, że odgrywa rolę w procesie odwrotnego transportu cholesterolu (RCT). Postawiliśmy hipotezę, że wątrobowa ekspresja SR-BI jest regulatorem tempa integracji makrofagów z odchodami RCT i wykorzystuje model in vivo do testowania tej hipotezy. Do makrofagów J774 obciążonych cholesterolem i [3H] cholesterolu wstrzyknięto dootrzewnowo myszom, po czym oznaczono ilościowo poziom cholesterolu [3H] w osoczu, wątrobie i kale w ciągu 48 godzin. Myszy z nadekspresją SR-BI w wątrobie znacząco obniżyły poziom cholesterolu [3H] w osoczu, ale znacznie zwiększyły wydzielanie znacznika [3H] w kale w ciągu 48 godzin. Odwrotnie, myszy z niedoborem SR-BI znacznie zwiększały poziom cholesterolu [3H] w osoczu, ale znacznie zmniejszały wydzielanie znacznika [3H] w kale w ciągu 48 godzin. Badania te wykazują, że wątrobowa ekspresja SR-BI, pomimo odwrotnego wpływu na stężenie HDL w osoczu w stanie stacjonarnym, jest ważnym dodatnim regulatorem szybkości makrofagów RCT. Wprowadzenie Poziom cholesterolu HDL w osoczu (HDL-C) i jego główne białko apoA-I są odwrotnie skorelowane z ryzykiem miażdżycowej choroby naczyniowej. Jednym z mechanizmów, dzięki którym HDL i apoA-I chronią przed miażdżycą, jest prawdopodobnie promowanie transportu wstecznego cholesterolu (RCT) z makrofagów do wątroby, żółci i ostatecznie kału (1, 2). RCT obejmuje wiele etapów, poczynając od wypływu niezestryfikowanego cholesterolu (UC) z makrofagów do apolipoprotein ubogich w lipidy, jak również dojrzałego HDL (3). Niektóre UC HDL są zestryfikowane przez acylotransferazę lecytynowo-cholesterolową związaną z HDL, w celu utworzenia estru cholesterylowego (CE). Zarówno HDL UC jak i CE mogą być selektywnie pobierane przez wątrobę w procesie, w którym pośredniczy receptor wątrobowokomórkowy klasy B typu I (SR-BI) (4, 5). Związek ekspresji wątrobowego SR-BI z poziomami HDL-C i miażdżycą jest paradoksalny w świetle danych epidemiologicznych u ludzi. Wątrobowa nadekspresja SR-BI u myszy radykalnie obniża poziomy HDL-C w osoczu (6, 7), ale także zmniejsza miażdżycę tętnic (8. 10). Odwrotnie, delecja genu lub osłabienie SR-BI u myszy powoduje znaczne zwiększenie poziomów HDL-C (11, 12), ale znacznie zwiększa miażdżycę tętnic (13-15). Jednym z możliwych wyjaśnień tych zaskakujących wyników jest to, że wątrobowa ekspresja SR-BI jest dodatnim regulatorem szybkości RCT od makrofagów do wątroby, żółci i kału, ale nigdy nie zostało to udowodnione. Opracowaliśmy podejście do śledzenia wstecznego transportu znakowanego cholesterolu specyficznie od makrofagów do wątroby i kału in vivo i wykazaliśmy, że nadekspresja apoA-I promuje specyficzny dla makrofagów RCT in vivo (16). Tutaj wykorzystujemy to podejście, aby udowodnić, że modulacja wątrobowej ekspresji SR-BI bezpośrednio reguluje szybkość makrofagów RCT in vivo. Wyniki Hepatyczna nadekspresja SR-BI u myszy typu dzikiego, w porównaniu z grupą kontrolną, obniżyła poziom HDL-C w osoczu (16 14 14 w porównaniu z 55 9 9 mg / dl). Poziom cholesterolu pochodzącego z makrofagów [3H] w osoczu zarówno w ciągu 24 godzin, jak i 48 godzin był również znacząco niższy u myszy z nadekspresją wątroby SR-BI w porównaniu z myszami kontrolnymi (Figura 1A). Jednakże myszy z nadekspresją wątrobowego SR-BI miały istotnie wyższy wskaźnik [3H] w wątrobie niż myszy kontrolne po 48 godzinach (Figura 1A). Ponadto myszy z nadekspresją SR-BI wydalały znacząco więcej [3H] znacznika do kału w ciągu 48 godzin niż myszy kontrolne (Figura 1A). Figura 1: RCTF makrofagów u myszy z nadekspresją SR-BI. Myszy wstrzyknięto dożylnie adenowirusem SR-BI lub kontrolnym adenowirusem, a następnie 3 dni później wstrzyknięto dootrzewnowo komórki piankowate [3H] -znakowanego cholesterolu J774. (A) [3H] cholesterol w osoczu, wątrobie i kale myszy C57BL / 6 (n = 6 na grupę). (B) [3H] cholesterol w osoczu, wątrobie i kale myszy transgenicznych apoA-l (n = 6 na grupę). (C) Masa cholesterolu i profil lipoprotein [3H] cholesterolu w połączonych próbkach osocza pobranych 24 godziny po wstrzyknięciu komórek J774 z myszy transgenicznych apoA-lp poddanych analizie FPLC. * P <0,05; ** P <0,01. W oddzielnym eksperymencie, nadekspresja wątroby SR-BI u ludzkich myszy transgenicznych apoA-l również dawała znacznie niższe poziomy HDL-C w osoczu w porównaniu z kontrolami (23. 2 vs. 122. 23 mg / dl). Cholesterol [3H] pochodzący z makrofagów w osoczu był znowu znacząco niższy w myszach z nadekspresją SR-BI względem myszy kontrolnych (Figura 1B). Cholesterol [3H] w osoczu ściśle wiąże się z masą cholesterolu w lipoproteinach osocza, obecną głównie w frakcji HDL (rysunek 1C) [patrz też: zielony jęczmień skutki uboczne, chłoniak z komórek płaszcza, jak ugotowac kasze jaglana ] [przypisy: przegladarka skierowań nfz do sanatorium, sennik samolot katastrofa, rehabilitacja po szyciu łąkotki ]