Wątrobowa ekspresja receptora wymiatacza klasy B (SR-BI) jest pozytywnym regulatorem transportu odwrotnego cholesterolu makrofagów in vivo cd

Nasze badania wskazują, że myszy z niedoborem SR-BIa mają znacznie zmniejszone RCT makrofagów na kale. Mechanizmy, dzięki którym niedobór wątrobowego SR-BI upośledza makrofagi netto RCT, nie zostały jeszcze w pełni określone. Oprócz upośledzenia wychwytu wątrobowego HDL-C może również występować upośledzenie mobilizacji cholesterolu z makrofagów w wyniku niedoboru SR-BI w wątrobie. Zgodnie z argumentem przedstawionym powyżej dla nadekspresji SR-BI, brak mediowanego przez SR-BI. Przetwarzania HDL przez wątrobę może skutkować cząstkami HDL, które mają upośledzoną zdolność do usuwania cholesterolu makrofagowego. Jak ważne jest upośledzenie RCT dla przyspieszonej aterogenezy u myszy z knock-outem SR-BI, pozostaje jeszcze określenie, a specyficzne dla wątroby myszy z knock-outem SR-BI (3) będą bardzo interesujące w tym względzie. W szczególności, poziomy znacznika [3H] cholesterolowego w osoczu śledzone masą cholesterolu w osoczu u myszy z nadekspresją o ekspresji SR-BI (zredukowanej) i z niedoborem SR-BI (myszy). Wskaźnik poziomu cholesterolu [3H] w osoczu również ściśle śledził masę cholesterolu w odniesieniu do dystrybucji lipoprotein. Szybka separacja lipoprotein szybkiej chromatografii białkowej (FPLC) dokonana zarówno w ekspresji nadekspresji SR-BI, jak i w myszach z nokautem SR-BI, wskazuje, że pochodzący z makrofagów znacznik [3H] cholesterolu został rozprowadzony wśród lipoprotein osocza proporcjonalnie do masy cholesterolu, a konkretne aktywności były porównywalne. Dane te wskazują, że raz wyparty z makrofagów, znacznik [3H] cholesterolu jest metabolizowany w sposób porównywalny do endogennej masy cholesterolu u zwierząt i zależy od tych samych wektorów wejściowych i wyjściowych, które wpływają na poziomy HDL-C w osoczu. Tak więc, podobnie jak w przypadku pomiarów masowych HDL-C, poziomy cholesterolu pochodzącego z makrofagów [3H] w osoczu w osoczu nie są same w sobie markerem strumienia znacznika w przedziale plazmowym. Podczas gdy nasze wnioski w tym raporcie oparte są wyłącznie na pomiarach wskaźnika, a nie na masie, sugerujemy, że znacznik w tych badaniach śledzi przepływ masy cholesterolu pochodzącego od makrofagów. Chociaż bezpośrednie pomiary strumienia masy cholesterolu pochodzącego z makrofagów byłyby wyraźnie pożądane, niemożliwe jest wykrycie małej puli masy cholesterolu pochodzącej konkretnie z makrofagów. Co więcej, wnioski oparte na. Całym ciele. masowy wypływ cholesterolu w krążeniu obwodowym i RCT mogą nie odzwierciedlać dokładnie określonych efektów manipulacji genetycznej lub farmakologicznej interwencji na specyficzny dla makrofagów wypływ cholesterolu i RCT. Na przykład kilka podejść zaprojektowanych do testowania hipotezy, że myszy z nadekspresją apoA-I zwiększyły obwodowy RCT w całym ciele były negatywne (22. 24); w przeciwieństwie do tego, później wykazaliśmy, stosując nasze podejście do śledzenia znaczników makrofagów, że nadekspresja apoA-I znacząco zwiększała makrofagowe RCT (16). Istotnie, wątrobowa nadekspresja SR-BI nie była związana ze zmniejszoną zawartością cholesterolu lub zwiększoną syntezą cholesterolu w tkankach obwodowych (19), co można było oczekiwać, gdyby promował ogólny wypływ obwodowy i RCT. Makrofagi mogą różnić się od większości tkanek obwodowych pod względem regulacji wypływu cholesterolu, a czynniki, które nie wpływają na ogólne RCT całego ciała, nadal mogą wpływać na RCT zależne od makrofagów. Tak więc nie zawsze może się zdarzyć, że tempo makrofagów RCT można wywnioskować z badań masy, które odzwierciedlają cały uogólniony proces RCT. Wiele badań sugeruje, że HDL UC jest preferencyjnie ukierunkowana na żółć (25. 27). Badania z użyciem niezidentyfikowanego sitosterolu HDL jako wskaźnika wykazały, że był on bezpośrednio skierowany na wydalanie z żółcią (28, 29). Myszy z nadekspresją SR-BI mają zwiększone wydzielanie cholesterolu z żółcią (6), a myszy z niedoborem SR-BI3 mają zmniejszone wydzielanie cholesterolu z żółcią (11, 30, 31), w każdym przypadku bez zmian w składzie kwasu żółciowego lub fosfolipidów żółci. Stwierdzono, że myszy z nadekspresją wątroby SR-BI mają zwiększony wychwyt wątrobowy HDL UC i atenuowaną wątrobową ekspresję SR-BI mają zmniejszoną wątrobową absorpcję HDL UC (18). Myszy z niedoborem SR-BI5 mają duże cząstki HDL, które są zasadniczo wzbogacone w UC (3,2-krotnie) w większym stopniu niż nawet CE (1,3-krotnie) w porównaniu z normalnym mysim HDL (31). W naszych badaniach zauważyliśmy, że procent cholesterolu [3H] jako UC w osoczu był istotnie wyższy u myszy z knock-outem SR-BI, w porównaniu z myszami typu dzikiego, zgodnymi ze zwiększeniem masy HDL UC. Wzbogacenie UC cząstki HDL może być jednym z czynników, które zmniejszają jej zdolność do służenia jako skuteczny akceptor wypływu cholesterolu makrofagów. Tak więc, ekspresja wątrobowego SR-BI może mieć szczególnie ważny wpływ na makrofagi RCT poprzez jej wpływ na wątrobowy selektywny wychwyt HDL UC. Jednym z ważnych ograniczeń tych badań w ekstrapolacji wyników do fizjologii człowieka jest to, że myszy, w przeciwieństwie do ludzi, nie mają białka przenoszącego CE (CETP)
[więcej w: rehabilitacja po rekonstrukcji więzadła krzyżowego przedniego, sennik samolot katastrofa, parafia płoki ]
[patrz też: białko serwatkowe a odchudzanie, parafia płoki, masło z orzechów laskowych ]