Wątrobowa ekspresja receptora wymiatacza klasy B (SR-BI) jest pozytywnym regulatorem transportu odwrotnego cholesterolu makrofagów in vivo ad

Myszy transgeniczne apoA-lpz nadeksprymującym wątrobę SR-BI miały znaczny wzrost wydalania [3H] znacznika w kale w ciągu 48 godzin (Figura 1B). Tak więc nadekspresja wątrobowego SR-BI zmniejsza w stanie stacjonarnym stężenie HDL-C w osoczu, ale znacznie zwiększa wydalanie z kałem [3H] cholesterolu pochodzącego z makrofagów, co wskazuje na przyspieszenie tempa RCT makrofagów na odchody. Przeprowadziliśmy również 2 niezależne badania na myszach z nokautem SR-BI-a w porównaniu z myszami z miotu typu dzikiego, a ponieważ wyniki były bardzo podobne, wyniki zebrano do analizy. Jak oczekiwano, myszy z nokautem SR-BI (3) miały wyższe poziomy HDL-C niż myszy kontrolne typu dzikiego (158. 14 vs. 80. 15 mg / dl). Osiągnięte poziomy makrofagów [3H] dla makrofagów w osoczu po 6, 24 i 48 godzinach były istotnie wyższe u myszy z knock-out SR-BI w porównaniu z kontrolnymi (Figura 2A). Ponadto, po 48 godzinach, procent cholesterolu [3H] w osoczu jako UC wynosił 78% u myszy z knock-outem SR-BI, w porównaniu z jedynie 38% u myszy typu dzikiego. Rozkład cholesterolu [3H] w osoczu między lipoproteinami był praktycznie identyczny z rozkładem masy cholesterolu u myszy typu dzikiego i myszy z knock-outem SR-BI (Figura 2B). Jednakże myszy z nokautem SR-BI (3) miały znacząco mniej [3H] znacznika w wątrobie po 48 godzinach i wydalały znacząco mniej [3H] znacznika do kału w ciągu 48 godzin niż myszy kontrolne typu dzikiego (Figura 2A). Tak więc, niedobór SR-BI powoduje znaczne zmniejszenie wydalania z kałem cholesterolu pochodzącego z makrofagów, co wskazuje na ogólne spowolnienie tempa RCT makrofagów na odchody. Figura 2: RCT makrofagowe u myszy z knock-outem SR-BI. SR-BI. /. Myszy i zwierzęta z miotu typu dzikiego wstrzyknięto dootrzewnowo komórkom piankowym znakowanym [3H] cholesterolem J774 w 2 niezależnych eksperymentach i wyniki zebrano do analizy (n = 11 na grupę). (A) [3H] cholesterol w osoczu, wątrobie i kale. (B) Masa cholesterolu i profil lipoprotein [3H] cholesterolowy w połączonych próbkach osocza pobranych 24 godziny po wstrzyknięciu komórek J774 poddanych analizie FPLC. * P <0,05; ** P <0,01. Dyskusja W tym badaniu wykazaliśmy, że wątrobowa ekspresja SR-BI ma bezpośredni i istotny wpływ na szybkość makrofagów do odchodów RCT u myszy in vivo. Myszy z nadekspresją SR-BI w wątrobie znacząco obniżyły poziomy HDL-C w osoczu, a mimo to znacząco zwiększyły wydzielanie steroidowe [3H] sterolu w kale. Odwrotnie, myszy pozbawione SR-BI znacznie zwiększyły poziom HDL-C w osoczu, a jednocześnie znacznie zmniejszyły wydzielanie steroidowe [3H] sterolu w kale. Dane te wskazują, że wątrobowa ekspresja SR-BI reguluje odwrotnie szybkość makrofagów RCT do jego wpływu na poziomy HDL-C w osoczu. Te eksperymenty bezpośrednio pokazują, że szybkość makrofagów RCT nie jest po prostu funkcją stężenia HDL-C w stanie stacjonarnym i nie można tego przewidzieć na podstawie pomiaru HDL-C w osoczu. Nadmierna ekspresja SR-BI w wątrobie, obniżając poziom HDL-C w osoczu, zmniejsza miażdżycę u myszy (8. 10). Sugerowało to, że nadmierna ekspresja wątrobowego SR-BI może promować RCT, ale ta koncepcja nigdy nie została udowodniona. Jest dobrze ustalone, że nadekspresja w wątrobie zwiększa szybkość wychwytu HDL CE i HDL UC przez wątrobę (7, 17. 19). Jednakże, zwiększenie wychwytu wątrobowego samej HDL-C nie musi koniecznie zwiększać całkowitej szybkości RCT z makrofagów do wątroby. Przedstawione tu badania silnie potwierdzają koncepcję, że wątrobowa nadekspresja SR-BI rzeczywiście sprzyja szybkości makrofagów RCT. Jednym z możliwych mechanizmów przyczyniających się do wpływu nadekspresji wątrobowego SR-BI na wzrost makrofagów RCT jest to, że działanie wątrobowego SR-BI na HDL może wytwarzać resztkowe cząstki HDL i / lub słabe pod względem lipidów apoA-I, które służą jako bardziej skuteczne akceptory cholesterolowego wypływu z makrofagów. Zatem wątrobowy SR-BI może wytwarzać cząsteczki akceptorowe HDL, które promują wypływ makrofagów obwodowych na jednym końcu szlaku RCT, podczas gdy na drugim końcu promuje wychwyt HDL-C z osocza do wątroby i kieruje go do wydalania z żółcią, promując w ten sposób ogólny RCT makrofagów. Przeciwnie, myszy z nokautem SR-BI (3) mają znacznie zwiększoną miażdżycę tętnic pomimo zwiększonego poziomu HDL-C w osoczu (13. 15), co sugeruje możliwość upośledzenia RCT. U myszy z niedoborem SR-BI lub u myszy atenuowanych atenuowano znacznie obniżoną absorpcję HDL-C przez wątrobę (12, 18, 20, 21). Jednakże, jeśli zwiększone poziomy HDL-C u myszy z niedoborem SR-BI (3) były wysoce skuteczne w promowaniu wypływu cholesterolu makrofagów, zmniejszenie szybkości wychwytu do samej wątroby niekoniecznie miałoby zmniejszyć ogólną szybkość makrofagów RCT [patrz też: korekcja nosa kwasem hialuronowym, białko serwatkowe a odchudzanie, jak ugotowac kasze jaglana ] [przypisy: truskawki indeks glikemiczny, parafia trzebinia siersza, kapelusz słomkowy krzyżówka ]