TGF- w patogenezie i zapobieganiu chorobie: kwestia proporcji tętniaków

TGF-. reguluje wiele aspektów działania komórek związanych z morfogenezą tkankową i homeostazą. Postageal perturbation of TGF-. sygnalizacja przyczynia się do patogenezy wielu stanów chorobowych, czego przykładem jest badanie zespołu Marfana (MFS), w tym tętniaka aorty i miopatii mięśni szkieletowych. Heterogeniczność w regulacji i konsekwencje TGF-. sygnalizacja, amplifikowana w kontekście choroby, wywołała dezorientację i kontrowersje dotyczące jej użyteczności jako celu terapeutycznego. Trzy badania opublikowane niedawno w JCI, w tym jeden w tym numerze, podkreślają złożoność tego tematu. Heydemann i jego współpracownicy sugerują dimorficzną zmienność w utajonym białku 4 wiążącym TGF (LTBP4), regulatorze TGF-a. biodostępność i aktywacja, jako modyfikator dystrofii mięśniowej u myszy z niedoborem a-sarkoglikanu. W przeciwieństwie do doświadczenia ze wstępnym tętniakiem aorty w MFS, Wang i współpracownicy wykazują, że systematyczne zniesienie TGF-a sygnalizacja pogarsza (a nie łagodzi) indukowany Ang II. postęp w tętniaku aorty brzusznej u myszy. Tieu i współpracownicy określają zmiany w regulacji zapalenia naczyń w patogenezie tętniaka wywołanego Ang II. I rozcięcia u myszy, co może pomóc rzucić nieco światła na ten oczywisty paradoks. Historycznie, perturbacja (w dużej mierze wzmocnienie) TGF-. sygnalizacja jest silnie zaangażowana w patogenezę różnych stanów chorobowych, w tym w znacznym stopniu w inicjację i progresję raka i włóknienia tkanki. Pomimo dziesięcioleci intensywnych badań w tych kontekstach, efekty netto TGF-. sygnalizacja w patogenezie choroby i, co być może ważniejsze, włączenie jej antagonizmu do strategii terapeutycznych pozostaje kontrowersyjna. Jest to ładnie zilustrowane przez tak zwane TGF-. paradoks raka. W skrócie, TGF-. odgrywa znaczącą rolę w hamowaniu powstawania nowotworu poprzez indukcję zatrzymania cyklu komórkowego i apoptozy oraz utrzymanie różnicowania komórkowego, o czym świadczy częsta bialleliczna utrata genów kodujących TGF-a. receptory lub wewnątrzkomórkowe mediatory sygnalizacji w wielu typach nowotworów (na przykład patrz odnośnik 1). Tłumienie lub utrata reaktywności nowotworu może indukować regulację w górę TGF-a ekspresja ligandu, skutkująca nadmierną stymulacją nienaruszonego sąsiedniego zrębu sygnalizacyjnego (omówiona w odnośniku 2). Do możliwych konsekwencji należą: upośledzenie nadzoru nowotworu poprzez hamowanie odporności adaptacyjnej, przyspieszenie wzrostu guza poprzez wzmocnienie angiogenezy oraz indukcję inwazji guza i przerzutów poprzez stymulację odporności wrodzonej (w tym chemotaksję komórek tucznych, monocytów i makrofagów), obniżenie granic śródbłonka oraz promowanie przemiany nabłonkowej lub śródbłonkowej-mezenchymalnej (EpMT [odniesienie 2] i EnMT [odn. 3] odpowiednio, łącznie EMT). Amplifikacja TGF-. może dojść do sygnalizacji z powodu ulepszonego TGF-a ekspresja ligandu (np. przez rekrutację komórek tucznych lub makrofagów) lub aktywację (np. przez MMP lub proste zależne od zwłóknienia wzmocnienie naprężenia ścinającego w mikrośrodowisku nowotworu, odnośnik 4). Dodatkowe paradoksy związane z TGF-ą są oczywiste. Na przykład TGF-. może indukować lub tłumić angiogenezę w zależności od jej stężenia i repertuaru TGF-a receptory i białka pomocnicze (2). TGF-. w zespole Marfana i pokrewnych zaburzeniach Wgląd uzyskany podczas badania zespołu Marfana (MFS), układowego zaburzenia tkanki łącznej powodowanego przez niedobór białka fibrylarnego 1-mikrofibrylarnego, uwypuklił potencjalną rolę TGF-a. w patogenezie wielu dodatkowych fenotypów chorobowych. Objawy obejmują zwichnięcie soczewki oka, silne predyspozycje do powiększania i cięcia korzenia aorty, przerostu szkieletu, rozedmę płuc, chorobę zastawki uśpionej oraz niedorozwój mięśnia szkieletowego i miopatię (patrz punkt 5). W przeciwieństwie do wczesnych modeli patogenetycznych, w których wywołano słabość tkankową, model myszy z niedoborem fibryliny-1 (3 wykazał dowody na wzmocnienie TGF-a. sygnalizacja w najbardziej dotkniętych tkankach. Fibryliny oddziałują bezpośrednio z utajonym składnikiem białka wiążącego TGF-a (LTBP) dużego utajonego kompleksu (LLC) TGF-a. który obejmuje dojrzałą cytokinę, dimer jej przetworzonego N-końcowego propeptydu nazywany peptydem związanym z opóźnieniem (LAP) i jedną z trzech izoform LTBP (LTBP-1, -3 lub -4). Obecna teoria zakłada, że mikrofibryle złożone z sekwensera fibryliny-1, LLC, po jego wydzieleniu i ograniczeniu dostępności do lub wydajności aktywatorów TGF-a. W tym ujęciu niedobór fibryliny-1 powodowałby wadliwą sekwestrację matrycy, a tym samym aktywację i sygnalizację przez TGF-a.
[więcej w: korekcja nosa kwasem hialuronowym, przegladarka skierowań nfz do sanatorium, peeling kwasem salicylowym ]
[podobne: parafia płoki, masło z orzechów laskowych, peeling kwasem salicylowym ]