TGF- w patogenezie i zapobieganiu chorobie: kwestia proporcji tętniaków cd

Ukierunkowane zakłócenie Sgcg spowodowało poważniejszą chorobę w szczepie DBA / 2J (D2) w porównaniu ze szczepem 129T2 / SvEmsJ (129 szczep) przy użyciu markerów przecieku błony i zwłóknienia jako miar wynikowych. Co godne uwagi, wykazano, że zmienność modyfikująca oba fenotypy umiejscowione w pojedynczym locus na chromosomie 7, która zawiera geny kodujące zarówno TGF-pi i LTBP4, jak i wiele innych. Podczas gdy nie zaobserwowano żadnej zmiany sekwencji w Tgfb1, w sekwencji kodującej Ltbp4 wystąpił dimorfizm insercyjny / delecyjny (indel) powodujący utratę 12 aminokwasów w predysponowanej postaci (D2) białka w obrębie domeny, która jest cięta przez wybrane aktywatory TGF-y. Fibroblasty pochodzące od myszy D2 wykazywały zwiększony stosunek rozszczepionego do nierozszczepionego LTBP4 po ekspozycji na pankreatynę lub plazminę, w porównaniu ze szczepem 129, podobnie jak rekombinowany peptyd LTBP4 z D2 obejmujący indel. Fibroblasty D2 (z lub bez docelowego Sgcg) również wykazywały zwiększoną fosforylację Smad2 po traktowaniu rekombinowanym TGF-a. w porównaniu ze szczepem 129, a także istniały dowody na zwiększoną akumulację jądra pSmad2 w obrębie włókien mięśniowych myszy docelowych D2sggcg w porównaniu ze zmutowanymi 129 zwierzętami. Chociaż odkrycia te są prowokacyjne, szereg ograniczeń wyklucza definitywny wniosek, że zmiany w LTBP4 lub TGF-a sygnalizacja reguluje modyfikację fenotypową w tym modelu myszy. Po pierwsze, podczas gdy stosunek rozszczepionego do nierozszczepionego LTBP4 był zwiększony w szczepie D2, ilość ciętego LTBP4 była bardzo różna w obrębie danego tła i nie różniła się pomiędzy szczepami. Ilość TGF-. sygnalizacja powinna korelować z ilością przeciętego LTBP4, a nie z proporcją. Po drugie, było niewiele, jeśli w ogóle, rozszczepionego LTBP4 w fibroblastach D2 lub 129, które nie były traktowane enzymem egzogennym, i nie było różnicy między szczepami. Biorąc pod uwagę, że TGF-. sekrecja, macierzowa sekwestracja i aktywacja zachodzi w hodowli (z aktywatorami fizjologicznymi), co sugeruje, że predyspozycja do cięcia narzucona przez delecję LTBP4 jest w najlepszym przypadku umiarkowana. Po trzecie, wyższy poziom pSmad2 w komórkach D2 traktowanych TGF-a jest trudny do interpretacji pomimo użycia rekombinowanej formy związanej z LAP (mały kompleks latentny [SLC]). Nie ma dowodów na to, że egzogenny SLC oddziałuje z kulturą przyłączoną do macierzy LTBP4 (większość TGF-y jest wydzielana z komórki w kontekście LLC, z interakcją LTBP-LAP ustaloną wewnątrzkomórkowo). Co więcej, SLC można aktywować bezpośrednio bez wiązania się z LTBP przez wiele fizjologicznych aktywatorów, w tym trombospondynę-1 i plazminę. Nie znając stosunku molowego LTBP4 i SLC w tym eksperymencie lub ich interakcji, nie można stwierdzić, czy LTBP4 ma cokolwiek wspólnego z tym wynikiem. Wreszcie, zwiększona lokalizacja jądra pSmad2 w mięśniu docelowym D2-Sgcg była w dużej mierze ograniczona do nowo zregenerowanych włókien z centralnym zarodkowaniem. Rodzi to pytanie, czy wysokie TGF-. sygnalizacja powoduje obrażenia lub po prostu znacznik niedawnego urazu w tym modelu. Dodatkowe eksperymenty mogą obejmować korelację ciężkiej choroby z usuniętym allelem Ltbp4 w innych środowiskach oraz zastosowanie strategii genetycznych i / lub farmakologicznych w celu ustalenia, czy TGF-y. antagonizm wyrównuje pole gry pomiędzy myszami z niedoborem D2 i 129a-sarkoglikanu. Biorąc pod uwagę, że zatwierdzenie wniosków z tego wysokiej jakości badania zarówno skonsolidowałoby i rozszerzyło obecne myślenie o potencjalnej użyteczności TGF-a antagoniści w stanach myopatycznych, niewątpliwie jest to warte wysiłku. TGF-. i modele tętniaka aorty brzusznej Tętniaka aorty brzusznej (AAA) jest główną przyczyną zachorowalności i umieralności. Późne zmiany chorobowe charakteryzują się intensywną degradacją matrycy w przebiegu ciężkiego stanu zapalnego. Podczas gdy istnieje predyspozycja rodzinna, odpowiednie geny są nieznane, a modele myszy zwykle obejmują uszkodzenia mechaniczne lub chemiczne. Wiadomo, że infuzja Ang II wywołuje tętniaki zapalne i rozwarstwienie nadnerkowej aorty brzusznej i aorty wstępującej u myszy, przy zmniejszonej częstotliwości i nasileniu w tej drugiej. Choroba jest silnie zaakcentowana w Anioły II. Infused. /. myszy za pomocą słabo poznanego mechanizmu, który wydaje się być niezależny od miażdżycy tętnic lub nadciśnienia (21). W tym wydaniu JCI Wang i współpracownicy wykazali, że leczenie normocholesterolemicznych myszy C57BL / 6 za pomocą TGFa NAb przerywa ich oporność na indukowaną Ang IIA AAA i sekcję rozcięcia, zarówno z większą częstością jak i ciężkości zmian i przyspieszonej śmierci (22). . Względną (ale nie całkowitą) poprawę częstości występowania, nasilenia i / lub przeżycia zaobserwowano po manipulacjach ukierunkowanych na modulację adaptacyjnej lub wrodzonej odpowiedzi immunologicznej, w tym zmniejszenie lub zaburzenie funkcjonalne limfocytów T, limfocytów B lub monocytów i wyciszenie MMP12. (elastaza makrofagowa) wyrażenie
[hasła pokrewne: korekcja nosa kwasem hialuronowym, ćwiczenia oddechowe w rehabilitacji, sennik samolot katastrofa ]
[patrz też: jak ugotowac kasze jaglana, zielony jęczmień skutki uboczne, pasta tahini gdzie kupić ]