TGF- w patogenezie i zapobieganiu chorobie: kwestia proporcji tętniaków ad

Co ważne, wiele krytycznych fenotypów można osłabić lub zapobiegać w modelach myszy Marfana przez układowe dostarczanie specyficznego dla pnia przeciwciała neutralizującego TGF-a (TGFa NAb), obejmującego rozedmę rozwojową (6), zwyrodnienie okrężnicy zastawki mitralnej (7), tętniak aorty (8) i miopatia szkieletowa (9). Pozorny mechanizm ratowania różni się w zależności od rodzaju tkanki. TGF-. antagonizm osłabił apoptozę progenitorowych przegrody w płucach, ale wzmocnił apoptozę i zahamował proliferację komórkową w zastawce mitralnej. Poprawa masy, architektury i funkcji mięśni szkieletowych koreluje ze zmniejszeniem włóknienia mięśni i zwiększoną regeneracją po indukowanym urazie. Co ważne, te działania ochronne zostały naśladowane przez traktowanie myszy Marfan losartanem, zatwierdzonym przez FDA blokerem receptora Ang1 typu (AT1R) (ARB), który może ograniczać TGF-y. sygnalizacja poprzez tłumienie ekspresji TGF-. ligandy, receptory i aktywatory, takie jak trombospondyna-1 i MMP. Rzeczywiście, indukowana przez losartan fenotypowa poprawa w każdej tkance korelowała z bezpośrednimi dowodami in vivo dla TGF-a. antagonizm u myszy Marfan (8, 9). Widoczna ochrona przed progresją tętniaka przez losartan zaobserwowano również w niewielkiej grupie obserwacyjnej dzieci z ciężkim MFS (10), co wspiera rozpoczęcie wieloośrodkowego badania klinicznego (11). Doświadczenia z innymi kohortami pacjentów i systemami eksperymentalnymi wywołały zarówno zaufanie, jak i niejednoznaczność w odniesieniu do roli TGF-y. w patogenezie tętniaka aorty. Znaczące dowody na zwiększenie TGF-. sygnalizację w ścianie naczynia obserwowano u pacjentów i / lub myszy z recesywną cutis laxa z tętniakiem (spowodowanym niedoborem fibryny-4) (12), zespołem arterii krętności (niedobór GLUT10) (13) i dwupłatkową zastawką aortalną z tętniak (etiologia w dużej mierze nieznana) (14). Być może najbardziej przekonujące są mutacje pierwotne heterozygotyczne w TGF-a stwierdzono, że podjednostki receptorowe (ALK5 lub T. R2) leżą u podstaw zespołu Loeysa-Dietza (LDS) i innych fenotypów podobnych do Marfana, które wykazują silne predyspozycje do tętniaków i przecięć w całym drzewie tętniczym, w tym w szczególności w korze aorty (15. 17) . Prawie wszystkie mutacje są substytutami sensusensownymi w obrębie domeny kinazowej dowolnej podjednostki receptora. Podczas gdy ten repertuar mutacyjny argumentuje przeciwko mechanizmowi haploinsufficiency, jest godne uwagi, że rekombinowana ekspresja zmutowanych receptorów w komórkach naiwnych dla odpowiedniego podtypu receptora nie wspierała TGF-a. sygnalizacja (17). Jednakże, dzięki mechanizmom, które pozostają do wyjaśnienia, pacjentowi tkanka naczyniowa uzyskana podczas operacji lub autopsji konsekwentnie wykazuje zwiększone TGF-a. sygnalizacja (akumulacja jądrowa fosfo-Smad2 / 3 [pSmad-2/3] i zwiększona produkcja genów reagujących na TGF-y) (15, 16, 18). Paradoks jest poszerzony przez obserwację, że kilka fenotypów LDS (np. Kraniosynostoza i rozszczep podniebienia) było związanych z TGF-a. stany niedoboru u myszy (omówione w odnośniku 16). Ponadto specyficzna dla linii ablacja TGF-a sygnalizacja w naczyniowych komórkach mięśni gładkich spowodowała zmiany w morfogenezy naczyń u myszy, w tym upośledzoną elastogenezę i poszerzenie naczynia (19). Chociaż interesujące, znaczenie tych wyników dla poporodowych prezentacji tętniaka jest trudne do oszacowania ze względu na związane z nimi wady rozwojowe układu sercowo-naczyniowego i wczesną śmiertelność w okresie prenatalnym. TGF-. i dystrofię mięśniową Na podstawie obserwacji dokonanych w modelach myszy Marfana postulowano, że TGF-a może przyczynić się do niepowodzenia kompensacji dystrofii mięśniowej Duchenne a (DMD), która jest spowodowana niedoborem dystrofiny białka strukturalnego mięśni i charakteryzuje się kruchością włókien mięśniowych. Chłopcy z DMD początkowo dobrze sobie radzą, a tempo regeneracji mięśni odpowiada zniszczeniu. Później w dzieciństwie wykazują one gwałtowny spadek kliniczny, który koreluje ze zwiększonym zwłóknieniem i słabnącą zdolnością regeneracyjną, przypadkami prawdopodobnie pośredniczonymi przez TGF-y. Model DMD myszy mdx wykazuje trwałe podniesienie TGF-a sygnalizacja w mięśniu i leczenie po urodzeniu z użyciem TGFa NAb lub losartanu, ograniczonego wywołanego uszkodzeniem zwłóknienia i zachowanej regeneracji mięśni, architektury i funkcji (9). Nie zaobserwowano odpowiedniego spadku poziomu kinazy kreatynowej, co sugeruje, że terapia nie rozwiązała problemu kruchości włókien, ale raczej konkretnie ulepszoną naprawę. W ostatnim wydaniu JCI, Heydemann i współpracownicy zastosowali obiektywne podejście do mapowania, aby zidentyfikować modyfikatory genetyczne fenotypu mięśni u myszy z niedoborem P-sarkoglikanu (z niedoborem Sgcg), model dystrofii mięśniowej kończyny dolnej typu 2C (20)
[więcej w: parafia płoki, soczewki kontaktowe miesięczne, pasta tahini gdzie kupić ]
[przypisy: niewydolność nerek objawy, krem z groszku kwestia smaku, ćwiczenia oddechowe w rehabilitacji ]