Polimorfizm genu kalpainy-10 jest związany ze zmniejszonym poziomem mRNA w mięśniach i insulinoopornością

Poprzednie badania sprzężeń u meksykańskich Amerykanów umiejscowiły główne umiejscowienie wrażliwości na cukrzycę typu 2, NIDDM1, na chromosomie 2q. Dowody na związek z cukrzycą typu 2 okazały się ostatnio związane ze wspólnym polimorfizmem G (A (UCSNP-43) w obrębie genu CAPN10. Genotyp zagrożony był homozygotyczny pod względem allelu UCSNP-43 G. W niniejszym badaniu wśród Indian Pima genotyp UCSNP-43 G / G nie wiązał się z częstszym występowaniem cukrzycy typu 2. Jednakże okazało się, że Pima Indianie z prawidłową tolerancją glukozy, którzy mają genotyp G / G na UCSNP-43, mają obniżone wskaźniki poabsorpcyjnego i stymulowanego insuliną obrotu glukozą, które wydają się wynikać ze zmniejszenia szybkości utleniania glukozy. Ponadto stwierdzono, że homozygoty G / G mają zmniejszoną ekspresję mRNA CAPN10 w ich mięśniu szkieletowym. Obniżony wskaźnik zależnego od insuliny metabolizmu glukozy lub insulinooporności jest jednym z mechanizmów, dzięki którym polimorfizm w CAPN10 może zwiększać podatność na cukrzycę typu 2 u osób starszych. Wprowadzenie Cukrzyca typu 2 jest chorobą o złożonym metabolicznie przebiegu z głównymi uwarunkowaniami genetycznymi (1). Badania sprzężeń w meksykańsko-amerykańskich parach dotkniętych sybirami żyjących w hrabstwie Starr w Teksasie, zlokalizowały główne miejsce podatności na cukrzycę typu 2, NIDDM1, na pasmo chromosomu 2q37,3 (2). Gen CAPN10, który koduje kalpainę-10, niesososomalną proteazę cysteinową eksprymowaną w wielu tkankach, w tym mięśniu szkieletowym, wątrobie i trzustce, został sklonowany pozycyjnie w regionie NIDDM1 (3). UCSNP-43, powszechne przejście G. A w obrębie intronu 3 genu CAPN10, było związane z dowodami na wiązanie w regionie NIDDM1 w meksykańsko-amerykańskich parach parzystych zgodnych z genotypem wysokiego ryzyka (G / G) (3) . Indianie Pima w Arizonie mają najwyższą na świecie zapadalność i rozpowszechnienie cukrzycy typu 2 (4). Ich cukrzyca jest prototypowa dla tej choroby i charakteryzuje się otyłością, opornością na insulinę, dysfunkcją wydzielania insuliny i zwiększonymi wskaźnikami endogennej produkcji glukozy (5). W prospektywnych badaniach u pacjentów z nadpobudliwością Pima Indianie, insulinooporność i dysfunkcja wydzielania insuliny są głównymi czynnikami prognostycznymi choroby, podczas gdy zwiększone wskaźniki endogennej produkcji glukozy nie są (6). Oporność na insulinę wynika częściowo z otyłości, ale niektóre determinanty zaburzonego działania insuliny są niezależne od otłuszczenia (7). Te determinanty łączą się w rodzinach (8), co wskazuje na efekty genetyczne. Różnice w wydzielaniu insuliny, niezależnie od otłuszczenia ciała i działania insuliny, również występują w rodzinach (9). W tym badaniu zbadaliśmy, czy te rodzinne przedcukrzycowe zaburzenia metaboliczne są związane, a zatem mogą wynikać z różnic w UCSNP-43. Poddano analizie wyniki badań klinicznych na Indianach Pima, którzy są pełnoprawnymi tradycjonalistami, lub blisko spokrewnionych z nimi Indianach Tohono O. Odham, którzy uczestniczyli w naszych długotrwałych i perspektywicznych badaniach etiologii cukrzycy typu 2. Testy obejmowały pomiar składu ciała, doustny test tolerancji glukozy na poziomie 75 g, dożylny test tolerancji glukozy w celu określenia ostrej odpowiedzi na insulinę jako miarę czynności wydzielniczej insuliny oraz miara pozabiegowego wyglądu glukozy i stymulowanego insuliną zanikania glukozy. ocenia się za pomocą techniki euglikemicznego zacisku insuliny z jednoczesną kalorymetrią pośrednią, aby oszacować wpływ insuliny na całkowite usuwanie glukozy i utlenianie. Większość osób badano również w komorze oddechowej przez 24 godziny, aby zmierzyć spanie i 24-godzinne tempo wydatkowania energii, a także wskaźniki utleniania substratu, podczas jedzenia diety utrzymującej wagę. Analizowano tylko dane od osób z prawidłową tolerancją glukozy (10), ponieważ pogorszenie ich upośledzonej tolerancji glukozy lub cukrzycy wiąże się z drugorzędowymi zmianami funkcji wydzielniczej insuliny i metabolizmu glukozy spowodowanymi wzrostem stężenia glukozy w osoczu (1) i dlatego może nie odzwierciedlać pierwotnego lub uwarunkowania genetyczne. Metody Przedmioty. Wolontariusze zostali zwerbowani ze społeczności indyjskiej Gila River i uzyskano pisemną świadomą zgodę przed udziałem. Wszystkie badania zostały zatwierdzone przez Tribal Council i Institutional Review Board Narodowego Instytutu Cukrzycy i Trawienno-Nerwowych. W celu szczegółowego testu metabolicznego, osoby badane przyjmowano do naszego oddziału badań klinicznych przez 7-10 dni, a badano tylko osoby uznane za zdrowe z powodu wywiadu, badania fizykalnego i rutynowych badań laboratoryjnych, a nie zażywania leków. Analiza asocjacyjna cech metabolicznych (Tabela 1) obejmowała dane od 158 Indian Pima z prawidłową tolerancją glukozy (glukoza 2-godzinna <7,8 mM) [patrz też: korekcja nosa kwasem hialuronowym, sennik samolot katastrofa, truskawki indeks glikemiczny ] [podobne: zielony jęczmień skutki uboczne, pasta tahini gdzie kupić, soczewki kontaktowe miesięczne ]