Modele Drosophila i ssaków odkrywają rolę genu fuzji mioblastycznej TANC1 w mięśniakomięsaku prążkowanokomórkowym czesc 4

Te odkrycia podkreślają, że misexpression TANC1 może być stosowany do oznaczania komórek nowotworowych RMS PAX-FOXO1. Systemy modelowe RMS dogodnie promują wgląd nie tylko w neoplazję, ale także w rozwój mięśni. Chociaż badania ultrastrukturalne sugerują, że biologia mioblastów jest konserwatywna (13. 17), kilka genów fuzogennych Drosophila zostało zidentyfikowanych jako istotne dla ssaków (13, 18. 20), a żadna z nich nie pochodziła z podrodziny założycielskiej. Jak sama nazwa wskazuje, założycielskie mioblasty są przełomowe dla miogenezy Drosophila, w unikalny sposób dyktują lokalizację i fizjologię każdego pojedynczego mięśnia (21). Dzięki rolom i Tanc1 wykazaliśmy, że funkcja genu założycielskiego jest zachowana u ssaków, a ponadto uczestniczy w chorobach ludzi. W jaki sposób aktywność genu założycielskiego wpływa na inne formy chorób nerwowo-mięśniowych, staje się teraz intrygującym zagadnieniem. Odnosząc się do RMS, dochodzimy do wniosku, że: (a) Tanc1 ma zasadnicze znaczenie dla fuzji mioblastów ssaków, ale jest zbędny do różnicowania miogenicznego komórek typu dzikiego; (b) sygnalizacja sygnalizacji PAX-FOXO1 nadekspresji Tanc1; (c) zmniejszanie aktywności / Tanc1 / TANC1 hamuje wzrost funkcji PAX-FOXO1 w wielu niezależnych układach modelowych, podkreślając TANC1 jako krytyczny efektor PAX-FOXO1; i (d) aktywność TANC1 i zmieniona fuzja mioblastów mechanistycznie przyczyniają się do RMS PAX-FOXO1. Przesiewowe badania genetyczne w modelu Drosophila i badania utraty funkcji / zysku funkcji na platformach ssaków wspólnie odkryły oś neoplazji PAX-FOXO1-TANC1, co uważamy za nowatorskie. Nasze wyniki również dowodzą, że związek pomiędzy mio logistycznym czynnikiem transkrypcyjnym (np. MyoD) a genami fuzyjnymi mioblastów jest zawiły. W obecności zmienionego potencjału fuzyjnego, zarówno drosophila (10. 12), jak i mioblasty ssaków (obecne badania) przechodzą do różnicowanych miocytów, co sugeruje, że późniejsze aspekty sygnalizacji miogenezy muszą odłączyć się od szlaku fusigenowego TANC1. Jednak korygowanie zależnej od PAX-FOXO1. Nadekspresji rol / TANC1 uratowało indukowane PAX-FOXO1. Zróżnicowanie i zatrzymanie. Wyniki te są intymne, że korekcja osi fusigenicznej TANC1 zasila i ratuje błędną regulację przekaźnictwa miogennego za pośrednictwem PAX-FOXO1 ., podnosząc fascynujące pytania dotyczące mechanizmów, przez które to występuje. Nasza obserwacja, że poziomy białka PAX3-FOXO1 pozostały niezmienione w komórkach wyciszonych TANC1 dowodzi, że ratowanie nie wynika ze zmniejszonej ekspresji PAX3-FOXO1 z promotora PAX3. Tak więc spekulujemy, że ratowanie występuje epistatycznie w dół od PAX3-FOXO1. Co ciekawe, mioblasty były wyjątkowo wrażliwe na niewielkie zmiany poziomów ekspresji TANC1. Stosunkowo szeroki zakres penetracji ratunkowej zaobserwowano dla 2 prążków do włosów shRNA TANC1 i połączonego koktajlu, mimo że względne poziomy ekspresji mysiego Tanc1 lub ludzkiego TANC1, gdy były traktowane przez różne shRNA, różniły się odpowiednio o 38% i 35%. Zauważamy jednak, że względne poziomy ekspresji genu Tanc1 zmniejszyły się tylko o 40% w stosunku do normalnego przebiegu różnicowania. Dlatego preferujemy pogląd, że względnie precyzyjny wymóg odpowiedniej ekspresji TANC1 ma znaczenie biologiczne zarówno dla fuzji mioblastów, jak i patomorfologii RMS. Przeprogramować neoplastyczne komórki prekursorowe, aby przejść ostateczne różnicowanie. powszechnie określane jako terapia różnicująca. jest szczególnie interesujący klinicznie, ponieważ często jest znacznie mniej toksyczny niż ogólne środki chemioterapeutyczne (np. zastosowanie kwasu retinowego w ostrej białaczce promielocytowej). Koncepcyjnie ukierunkowanie na ścieżkę fuzji mioblastów może stanowić nową drogę terapii różnicowania RMS PAX-FOXO1, chociaż to, czy odpowiednia oś TANC1 uczestniczy w PAX-FOXO1. Ujemnym (tj. Zarodkowym) RMS pozostaje pytaniem prowokującym. Warto zauważyć, że Yang i współpracownicy wykazali, że wymuszone hamowanie MyoD w embrionalnych komórkach RMS wymaga terminalnego różnicowania (22). Dlatego RMS wydaje się być klinicznie dojrzałym kandydatem do terapii różnicowania. Metody Dalsze informacje można znaleźć w Metody dodatkowe. Profilowanie genetyczne i ekspresyjne. Na ekranie dla supresorów PAX7-FOXO1 użyto transgenów UAS-PAX7-FOXO1 i mięśniowo-specyficznych miozyny ciężkiego łańcucha-Gal4, a ratowanie letalności oceniono jak opisano wcześniej (6). Produkty bez cynku-Gal4, Df (3L) vin5, rolsP1027 i rolsP1729 otrzymano z Bloomington Drosophila Stock Center. Do analizy mikromacierzy mRNA ekstrahowano z UAS-PAX7-FOXO1; Miozyny ciężkiego łańcucha-Gal4 przez odczynnik TRIzol (Invitrogen) i larwy kontrolne, profilowane na chipach Affymetrix Drosophila Genome 2.0 i analizowane za pomocą oprogramowania GenePattern
[przypisy: aspergiloza, rehabilitacja po szyciu łąkotki, zielony jęczmień skutki uboczne ]
[przypisy: masło z orzechów laskowych, parafia trzebinia, aspergiloza ]