JM2, kodujący białko spokrewnione z widelcem, jest zmutowany w alergicznym układzie dysmi- ad 7

Motyw Zip JM2 jest najbardziej zbliżony do motywu Z-3 z Nit-myc, z wirtualną tożsamością na drugim heptadzie. Poprzednie badania ujawniły istotną rolę motywu Zip N-myc i jego indywidualnych powtórzeń heptadowych, w tym drugiego heptada w homodimeryzacji N-myc i heterodimeryzacji N-myc z jego białkiem partnera Max (18, 19). Specyficznie, zmiana N-myc drugiego heptada przez mutagenezę dystalnej reszty leucyny do proliny lub przez mutagenezę motywu glutamino-lizyno-glutaminowego (EKE) do reszt alaninowych upośledza homo / heterodimeryzację i homodimeryzację, odpowiednio (19). Przez analogię spekuluje się, że delecja AE201 może zakłócać heterodimeryzację JM2 z białkami partnera i / lub jego homodimeryzacją, co prowadzi do niepowodzenia funkcji efektorowej. Badania na myszach Scurfy potwierdziły, że w patogenezie choroby pośredniczą komórki pomocnicze CD4 + T (20. 22). Chorobę można indukować przez przeniesienie komórek T Scurfy CD4 + do normalnych gospodarzy i jest ona leczona po hodowli myszy Scurfy na mysie szczepy z niedoborem komórek T (20. 22). Te i kliniczne obserwacje u pacjentów XLAAD korzystnego działania immunosupresantów komórek T wskazują na kluczową rolę JM2 w utrzymywaniu tolerancji komórek T i regulowaniu różnicowania komórek Th. Niezwykłe powiązanie XLAAD z cukrzycą typu i intensywnym alergicznym zapaleniem odróżnia JM2 od innych genów, których dysfunkcja powoduje autoimmunizację, w tym te kodujące białka dopełniacza i składniki szlaku śmierci komórki Fas, oraz AIRE, wadliwy gen w autoimmunizacyjnej poliendokrynopatii- kandydoza – dystrofia ektodermalna (APECED) (23. 26). Ważne będzie określenie mechanizmu (mechanizmów), za pomocą którego JM2 reguluje autoimmunizację i różnicowanie komórek Th, w tym ich rolę w utrzymywaniu tolerancji centralnej versus obwodowej oraz w regulacji dobrze opisanych programów transkrypcyjnych leżących u podstaw zaangażowania linii komórek Th (27). Wysoka częstość występowania cukrzycy typu u pacjentów z XLAAD, która w 100% dotyczy dotkniętych mężczyzn z kilku rodzin XLAAD, wskazuje, że niedobór JM2 działa jako wysoce penetrantowy pojedynczy gen wywołujący cukrzycę typu 1. Należy zauważyć, że istnieje tendencyjność męska w częstości występowania sporadycznej cukrzycy typu 1, oszacowanej na stosunek liczby mężczyzn do kobiet wynoszący 1,7, co było związane z wrażliwością locus na Xp11, która obejmuje JM2 (28). Sugeruje to, że mutacje i / lub polimorfizmy w JM2 mogą w szerszym zakresie przyczyniać się do patogenezy sporadycznej cukrzycy typu 1. JM2 może również wchodzić w interakcje z innymi wcześniej ustalonymi genami podatności na cukrzycę typu 1, takimi jak geny HLA-DR, przesłanką sugerowaną przez obserwację, że uprzedzenia i wiązanie z Xp11 u sporadycznej cukrzycy typu są najbardziej widoczne u osobników HLA-DR3 + ( 28) Kwestie te będą musiały zostać rozwiązane w szeroko zakrojonych badaniach populacyjnych dotyczących sporadycznej cukrzycy typu 1. Podziękowania Pragniemy podziękować pacjentom i ich rodzinom za udział w tych badaniach i ich wsparciu, a Louis Muglia i Jonathan Gitlin za krytyczną recenzję manuskryptu. Uznajemy pomoc Jil Daw i Zakładu Genotypowania Genetyki Człowieka (Washington University School of Medicine). Ta praca została wsparta przez NIH udziela 5RO1HD35694 na TA Chatila i AR447704 na AM Bowcock.
[podobne: zielony jęczmień skutki uboczne, pasta tahini gdzie kupić, rehabilitacja po szyciu łąkotki ]
[patrz też: jak ugotowac kasze jaglana, zielony jęczmień skutki uboczne, pasta tahini gdzie kupić ]